《自然·医学》：肥胖突变反倒保护心血管？迄今最大规模研究发现，MC4R缺失虽导致肥胖，但有利于血脂，并降低心血管疾病风险

一说到肥胖，我们很快就能联想到随之而来的心血管疾病等慢性疾病。肥胖会导致血脂异常，这是心血管疾病的主要风险因素。

但是也有一些“健康的胖子”，虽然肥胖，但相关并发症的风险并没有升高，这背后的原因令人好奇。

今日，剑桥大学科研团队在《自然·医学》杂志发文，研究者们分析了7000余名肥胖者的数据并与英国生物库中30余万人进行了对比，发现因脑黑皮质素4受体（MC4R）缺乏肥胖的成人，总胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平显著低于体重相当的非携带者，他们血压状况也更好，心血管疾病风险是更低的。

试验中，MC4R缺乏者在高脂饮食后甘油三酯上升幅度较小、脂蛋白清除速度更快、脂肪酸氧化减少，这些特征有利于脂质储存在脂肪组织而非肝脏。

MC4R的功能丧失（LoF）突变是目前为止最常见的肥胖遗传因素，因此研究者在肥胖患者中开展了研究，试图探索MC4R在人类脂质代谢中的具体作用。

研究者首先调取了肥胖遗传学研究（GOOS）队列的数据，这项队列的参与者为严重早发性肥胖儿童。研究者对其中7719名参与者进行了测序，并整理了MC4R突变的情况。

所有参与者中，316名（4.1%）携带致病性MC4R变异，具有多种不同变体，某些变体在特定族群中更常见，提示可能存在创始人效应。

对这316名携带者的家庭研究，确定了另外461名存在MC4R缺乏的案例，构成了目前规模最大的MC4R缺乏者队列。

MC4R的基因剂量效应显著，携带双等位基因突变的参与者BMI显著高于单等位基因或杂合突变者。此外突变的表型外显率差异很大，意味着存在其他的调控因子。

研究者将GOOS队列发现的具有致病性MC4R突变的144名成年人与英国生物库中336728名非携带者进行了匹配对比，发现携带者表现出了更低的血压、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，具有明显的“健康肥胖”特征。

研究者进一步在英国生物库中识别出携带MC4R LoF变体的参与者，发现他们相较匹配的非携带者血压血脂指标都更好，且MC4R LoF突变与心血管疾病风险无显著相关性。

相对的，肥胖多基因风险评分高与心血管疾病风险显著升高22%-38%、冠心病风险升高17.5%有关。

也就是说，这些人虽然因为MC4R缺乏肥胖，但却并未因此增加与肥胖水平匹配的心血管疾病风险。

为什么会这样呢？

研究者招募了11名MC4R缺乏者和15名匹配的非携带者开展了一项小规模的临床试验，在参与者禁食过夜后摄入高脂饮食（674kcal，含60%脂肪），每30分钟采样一次、持续6小时，监测参与者的餐后血脂和代谢变化。

监测结果显示，MC4R缺乏者的餐后甘油三酯反应显著减弱，峰值相较对照组降低了约50%；脂蛋白清除更快，乳糜微粒峰值出现更早（160 vs 296分钟）；脂肪酸氧化产物减少，代谢改变。

也就是说MC4R缺乏者表现出了更好的脂质代谢表型，这或许能够解释他们较低的心血管风险。

由此可见，MC4R深度介导体重变化与脂质代谢，对其背后机制的进一步研究，或许有助于我们发现新的血脂异常治疗靶点。